我室伊成器研究组揭示抗癌药物顺铂全基因组图谱

    20161015日,北京大学蛋白质与植物基因研究国家重点实验室伊成器研究组在《德国应用化学》在线发表题为“Base-Resolution Analysis of Cisplatin–DNA Adducts at the GenomeScale”的研究论文(DOI : 10.1002/anie.201607380in the International EditionDOI : 10.1002/ange.201607380in the German edition)。文章首次报道了顺铂与DNA结合位点全基因组的图谱。

      顺铂是临床上使用最广泛的抗癌药物之一;在实体瘤化疗中占据核心地位。顺铂发挥药效的主要机制是与肿瘤细胞基因组DNA的碱基发生交联,影响DNA转录和复制等重要过程,最终导致细胞死亡。然而,由于技术的缺乏,顺铂与基因组DNA交联的分布规律尚未得知。伊成器研究组利用了一个能够识别顺铂交联DNA位点的蛋白,发展了“cisplatin-seq”,对顺铂修饰的DNA进行富集测序(类似于抗体的富集)。同时,利用顺铂交联产物会阻碍DNA合成的特征,该方法实现了碱基分辨率的顺铂结合位置的检测。利用这一技术,该研究成功绘制了人肿瘤细胞全基因组顺铂交联的分布图谱,并发现线粒体DNA比细胞核DNA更容易被顺铂交联,预示着线粒体可能在顺铂抗肿瘤功能中占有重要地位。此外,该研究发现顺铂在基因组中的分布受到DNA序列与核小体结构的影响:核小体密度低的区域,GG(两个相邻的鸟嘌呤)密度高的区域是顺铂交联的主要靶点;核小体致密的区域因顺铂无法被DNA修复系统有效清除而导致顺铂富集,这个规律与GG密度无关。该论文也被《德国应用化学》的编辑选为“Very Important Paper”。
      伊成器研究组博士研究生舒小婷和熊旭深是这篇论文的共同第一作者。蛋白质与植物基因研究国家重点实验室伊成器研究员与芝加哥大学化学系何川教授是该论文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、科技部973计划和北大清华生命科学联合中心的资助。
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cisplatin-seq揭示抗癌药物人全基因组的结合谱图

a cisplatin-seq碱基分辨率地检测被顺铂处理的人肿瘤细胞基因组中顺铂交联位置。(b)线粒体DNA倾向被顺铂交联。(c)顺铂密度在核小体致密的区域富集,这个规律与DNA序列的GG密度无关。