徐冬一课题组发现复制叉重启调控机制

DNA复制胁迫造成的复制叉停滞是癌细胞基因组重排的主要来源。最近的研究表明，它也是引起癌症的基因突变的主要来源。细胞有多种途径修复停滞复制叉，确保基因组完整性，抑制癌症。由于DNA复制机制的固有的复杂性，加上它与DNA修复机制的交汇，使得停滞复制叉修复的机制变得更加复杂。目前甚至并不清楚细胞内存在哪些复制叉修复途径，更不清楚这些途径如何被选择调控。这也是目前停滞复制叉重启研究中的瓶颈问题。在我们之前研究中，我们发现53BP1-RIF1和BRCA1调控了DNA双链断裂修复途径的选择调控（Mol Cell 2013）。在本研究中，我们发现53BP1-RIF1和BRCA1也控制了复制叉修复途径的选择调控。具体来说，我们发现细胞中存在两条主要的复制叉修复途径。其中一条依赖于53BP1-RIF1。该途径会防止复制叉被切割，主要作用于复制胁迫早期，可以快速完成。另一条依赖于BRCA1，是BIR (break-induced replication) 途径。该途径存在MUS81-SLX4内切酶复合物介导的复制叉切割，主要作用于复制胁迫晚期，需要较长时间完成修复。53BP1-RIF1和BRCA1相互拮抗，调控了这两条互不兼容的修复途径。此外，我们发现在复制胁迫过程中，细胞会增加PLK1的水平，促进MUS81-SLX4复合物组装，增加BIR途径，从而实现两条途径之间的转变。本研究为停滞复制叉修复的机制研究，打下了基础。由于癌细胞中普遍存在DNA复制胁迫，DNA复制又是癌症治疗的最主要靶标之一，因此该研究为癌症治疗的新策略和新靶标提供了理论基础。

该研究于2017年11月6日在线发表于elife （Elife. 2017 Nov 6;6. pii: e30523）。郭荣和徐冬一为共同通讯作者，2012级研究生徐毅曦和2015级研究生宁少楷为共同第一作者。该研究工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、蛋白质与植物基因研究国家重点实验室等项目的资助。