陆剑课题组与梁晗课题组合作从能量代谢角度揭示肿瘤细胞演化过程中氨基酸使用规律
2018年10月8日,国际知名学术期刊《Nature Communications》在线发表了北京大学蛋白质与植物基因研究国家重点实验室、生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心陆剑课题组与德州大学MD Anderson癌症中心梁晗课题组、中山大学贺雄雷课题组合作完成的题为“Biosynthetic energy cost for amino acids decreases in cancer evolution”的研究论文。该论文通过分析肿瘤细胞基因表达谱中的氨基酸使用情况发现:相对于正常细胞,肿瘤细胞为了快速增殖倾向于使用更多合成能量比较低的氨基酸。基于肿瘤细胞的这一特征,研究人员计算了一个新的指标ECPA(Energy Cost Per Amino acid)。ECPA有许多潜在的临床应用价值,包括肿瘤病人的预后以及对预测病人对免疫检验点抑制剂疗法的响应性。
虽然不同癌症的致病机理各不相同,甚至同一种癌症的不同病人或者同一个病人的不同病变细胞也都存在很多差异,肿瘤细胞都需要适应所在的环境来快速增殖。肿瘤生长过程中需要合成大量的生物质,其中最主要的成分是蛋白质。蛋白质翻译是细胞中最为耗能的过程,然而合成一个氨基酸平均所需要的能量远远大于mRNA翻译过程中在肽链上添加一个新的氨基酸所需要的能量。此前的一些研究表明,氨基酸生物合成所需的能量跟他们在蛋白组中的相对使用率呈现出显著的负相关趋势,合成所需能量越低的氨基酸在蛋白组中的使用也越广泛。然而蛋白质合成过程中氨基酸的使用在肿瘤细胞中是否与正常细胞中存在不同、是否会影响肿瘤的发展目前还没有相关的研究。
在本研究中,研究人员收集了上万个物种的蛋白质序列,验证了氨基酸合成能量与使用率的负相关在所有类型的生物中普遍存在。研究人员通过分析以前发表的不同物种以及不同组织中从蛋白质水解得到的氨基酸的浓度以及细胞中游离的氨基酸的浓度,利用实验数据进一步证实了这一负相关的趋势。这些结果表明,人体细胞中的游离的氨基酸一部分是自身或其他异养型生物合成的非必须氨基酸;绝大部分游离氨基酸最终是由自养型生物合成并通过食物链或者微生物传递到人体细胞,而这些不同来源的氨基酸的浓度都受到氨基酸生物合成所需能量的制约;而游离氨基酸的浓度进一步限制了蛋白质合成过程中氨基酸的使用情况(图1)。
图1. 氨基酸的生物合成能量通过约束人体细胞中游离氨基酸的丰度来影响蛋白质合成中不同氨基酸的使用率。
研究人员分析了人体不同组织mRNA和蛋白质的表达量,发现氨基酸的合成能量与使用率的负相关在考虑了基因的表达量后仍然成立。研究人员计算了ECPA (Energy Cost Per Amino acid)来表征一个基因或者细胞中所有表达的基因所含有的氨基酸的平均合成能量。研究人员发现,ECPA越高的基因在细胞中表达越低,而这一趋势在TCGA数据中的肿瘤样品中更加明显。进一步的分析表明,肿瘤细胞的ECPA比正常组织样品要低(图2a),在越晚期的肿瘤样品中ECPA越低(图2b)。如果把病人根据肿瘤样品ECPA的高低平分成两组就会发现,ECPA低的组病人的癌症死亡率也越高(图2c-d)。这些结果表明在肿瘤发展过程中,肿瘤细胞通过改变基因表达谱来更多的使用合成能量比较低的氨基酸,这样的细胞相对于其他的肿瘤细胞在竞争中更有优势从而所占的比例不断扩大,使得肿瘤细胞整体的ECPA降低(图3a)。研究人员通过小鼠中的肿瘤连续移植实验和演化生物学模拟进一步证实了这一推论(图3b)。研究人员还发现肿瘤细胞中ECPA的改变不是由某个特殊的通路所主导的,而是细胞中不同通路上的基因表达量变化的累积效果。为了探究ECPA在肿瘤治疗中的应用,研究人员分析了之前发表的肿瘤病人免疫治疗的数据,发现ECPA和其他的指标相结合可以显著提高我们对病人免疫治疗响应性预测的准确性(图3c)。
图2. 肿瘤细胞在发展过程中倾向于使用更多合成能量较低的氨基酸。(a)肿瘤细胞的ECPA比正常组织样品较低;(b)越晚期的肿瘤细胞中ECPA越低;(c)ECPA越低的病人癌症死亡率越高;(d)10种癌症类型中ECPA越低的病人生存情况越差。
图3. 肿瘤细胞演化过程中氨基酸使用规律。(a)肿瘤发展过程中,使用更多合成能量低的氨基酸的肿瘤细胞在竞争中更有优势,所占的比例逐渐增加,使得肿瘤细胞整体的ECPA降低;(b)肿瘤细胞ECPA在小鼠连续移植实验中逐渐降低;(c)ECPA和其他指标相结合有助于提高对病人免疫治疗响应性预测的准确性。
本研究从系统生物学和演化生物学的角度对肿瘤细胞蛋白质合成中氨基酸的使用进行了定量的分析,发现肿瘤细胞倾向于使用更多“便宜”的氨基酸。本研究为肿瘤研究提供了新的思路,同时该研究中所开创的ECPA指标也有许多潜在的临床应用价值。
陆剑研究员与MD Anderson癌症中心梁晗教授为该论文的通讯作者,生命科学学院博士生张宏、前沿交叉学科研究院博士生王奕蓉(现为生命科学学院博士后)是论文的共同第一作者,MD Anderson癌症中心博士李军、陈涵和张慧文以及中山大学的贺雄雷教授也参与了这项工作。该项研究得到了国家自然科学基金、生命科学联合中心和美国国家健康研究院的大力支持。
本文链接:http://www.nature.com/articles/s41467-018-06461-1
(DOI:10.1038/s41467-018-06461-1)
- 魏文胜课题组报道CRISPR混合文库筛选新方法2019.02.15
- 北京大学蛋白质与植物基因研究国家重点实验室和杜克大学生物系联手发现一个决定拟南芥根皮层细胞命运的调控节点2019.02.15
- 詹帅研究员应邀访问我室并做学术报告2019.01.17
- 李传友研究员应邀来我室做学术报告2019.01.11
- 李丹博士应邀在金光生命科学大楼进行报告2019.01.10
- 国家重点实验室学者系列讲座(二) ——杂交稻育性控制的分子遗传基础2018.12.11
- 王四宝教授应邀来我室做学术报告2018.12.07
- 谢道昕教授应邀来我室做学术报告2018.12.07
- 美国弗吉尼亚大学教授Anindya Dutta应邀来我室做学术报告2018.12.05
- 伊成器课题组实现新型RNA修饰m6Am甲基转移酶的鉴定2018.12.05
- 国家重点实验室学者系列讲座(一) ——绿色革命基因SD1育种实践与基因组编辑2018.12.04
- 美国贝勒医学院教授李蔚博士来我室访问2018.11.19
- 张跃林教授应邀来我室做学术报告2018.11.15
- 伊成器研究组与合作者报道5-羟甲基胞嘧啶测序新技术并揭示核酸修饰测序新技术的分子机理2018.11.14
- RNA沉默抗病毒免疫机制在植物中的研究进展2018.11.13
- Zhongyin Zhang教授应邀来我室访问并做学术报告2018.11.13
- 美国国立卫生研究院衰老研究所(National Institute on Aging) Dr. Weidong Wang应邀访问我室2018.11.07
- 魏文胜课题组再次报道长非编码RNA的功能性筛选新方法2018.11.06
- Protein Science刊物主编Brian Matthews教授应邀访问我室2018.11.01
- 美国植物生物学家学会执行总裁Crispin Taylor博士和The Plant Cell杂志特刊编辑Mary Williams博士应邀访问我室2018.10.30
- 丹麦哥本哈根大学Ian D. Hickson教授和Ying Liu教授应邀访问我室2018.10.29
- 我室罗述金研究组全基因组解析现代虎演化史确认6亚种2018.10.26
- 美国休斯顿卫理公会医院/威尔康奈尔医学院副教授,生物信息学和计算生物学中心主任陈开富博士应邀访问我室2018.10.24
- Nature Biotechnology杂志高级编辑(Senior Editor)Markus Elsner博士应邀访问我室2018.10.18
- 徐冬一课题组揭示MRN复合物在染色体分裂中的新功能2018.10.10
- 徐冬一研究组发现调控DNA修复途径选择的新蛋白复合物2018.10.10
- 陆剑课题组与梁晗课题组合作从能量代谢角度揭示肿瘤细胞演化过程中氨基酸使用规律2018.10.09
- 黄灿华教授应邀在金光生命科学大楼进行报告2018.09.25
- 我室王忆平教授团队在固氮合成生物学方向的研究成果受到国际同行高度评价2018.08.30
- 我室博士生黄盖在第19届全国植物基因组学大会作学术报告并喜获第一名2018.08.26
- “2018年北京大学全国青少年科学营”开放日新闻稿2018.08.20
- 我室肖俊宇、钟上威研究员获2018年国家自然科学基金委优秀青年科学基金项目支持2018.08.20
- 邓兴旺教授研究团队在《The Plant Cell》发表论文揭示植物光形态建成的重要分子机理2018.08.15
- 陆剑课题组揭示uORF的适应性进化以及在果蝇不同发育阶段中的调控作用2018.07.23
- 刘春胜博士应邀在金光生命科学大楼进行报告2018.07.16
- John Rasko教授应邀在金光生命科学大楼进行报告2018.07.02
- 美国佛罗里达州州立大学邓武民教授来访2018.07.02
- 美国马萨诸塞大学医学院翁志萍教授访问2018.06.29
- 肖俊宇课题组和高宁课题组合作解析人源线粒体三功能酶复合物的冷冻电镜结构2018.06.21
- 魏丽萍研究组建立嵌合突变定量模型发现早期卵裂突变率高2018.06.19
- 秦跟基课题组发现内膜运输相关蛋白USL1调控叶片发育等过程2018.06.19
- Nature Plants编辑雷蕾博士应邀访问蛋白质与植物基因研究国家重点实验室2018.06.05
- 我室钟上威、邓兴旺研究组合作揭示出土幼苗形态建成的转录调控网络2018.05.30
- 我室伊成器课题组揭示人基因组上脱氧尿嘧啶修饰的图谱2018.05.25
- 我室魏丽萍课题组揭示正常人类组织中合子后单碱基嵌合突变分布模式2018.05.24
- 蛋白质与植物基因研究国家重点实验室开放日活动2018.05.21
- 作物生物学国家重点实验室老师访问国重仪器中心2018.05.11
- 肖俊宇课题组揭示新型激酶Fam20家族成员的结构特性及演化关系2018.04.13
- 我室秦跟基课题组与合作者发现植物分枝调控的新机制2018.04.02
- Nucleic Acids Research | 陆剑研究组揭示果蝇tsRNA的作用机制2018.03.15
- 陆剑研究组揭示动物microRNA复制之后的功能分化及与靶位点的协同进化2018.03.08
- 我室肖俊宇课题组与合作者首次揭示DCC/Netrin/Draxin复合体对神经元轴突导向的调制机理2018.03.02
- 郑晓峰研究组在Cancer Research期刊上发表文章揭示DNA损伤应答调控新机制2018.02.24
- 李晴研究员荣获教育部2017年度青年科学奖2018.02.09
- 我室瞿礼嘉教授课题组在Science发文揭示植物中调控花粉管细胞完整性与精细胞释放的分子机制2017.12.22
- 徐冬一、纪建国和高歌课题组合作论文被评选为JBC “ Highlights of 2016 ” 2017.12.15
- 我室李毅课题组揭示了一种调控植物生长发育重要激素-乙烯有利于病毒侵染的分子机理2017.12.15
- 我室李毅教授课题组与福建农林大学谢联辉教授课题组揭示了水稻条纹病毒编码的NS3蛋白促进病毒侵染的新机制2017.12.15
- 我室邓兴旺/何光明团队揭示拟南芥生物量杂种优势的遗传机制2017.12.15
- 白书农实验室再次提出植物生物学新概念2017.12.15
- 徐冬一课题组发现复制叉重启调控机制2017.12.13
- 生科院蒋争凡组连发两篇文章揭示抗病毒天然免疫信号通路中重要激酶TBK1及IKKα/β/IKKε的活化机制2017.12.13
- 钟上威实验室在Plant Cell发表论文揭示出土幼苗叶绿体发育的分子开关2017.11.08
- 我室伊成器课题组报道新型RNA甲基化修饰的高清图谱2017.10.27
- 我室陆剑课题组揭示后生动物中RNA编辑事件的连锁现象2017.10.19
- 我室伊成器课题组与魏文胜课题组合作全面解码TALE蛋白对5-甲基胞嘧啶及5-羟甲基胞嘧啶的特异识别2017.10.13
- 我室伊成器研究组报道RNA 修饰的检测新方法2017.09.29
- 邓兴旺/陈浩东团队发现植物光信号转导及泛素连接酶激活新机制2017.07.21
- 郑晓峰实验室在Nature Communications 发表论文报道结直肠癌干细胞自我更新的新机制2017.06.12
- 我室瞿礼嘉课题组近日解决了一个植物生殖生物学领域中的重要科学问题2017.06.12
- 我室苏晓东实验室揭示茉莉酸信号通路中转录因子调控新机制2017.05.23
- 科技部督查组赴我室现场督查大型仪器设备开放共享工作2017.05.10
- 我室孔道春实验室阐明真核细胞岗崎片段加工成熟的分子机制2017.05.04
- 我室孔道春实验室在真核细胞DNA复制起始机制研究方面取得重大突破性发现2017.05.04
- 我室伊成器课题组与汤富酬课题组合作解析小鼠着床前胚胎5-醛基胞嘧啶谱图2017.03.28
- 我室王忆平课题组的生物固氮研究成果受到国际同行高度评价2017.03.26
- 我室邓兴旺/朱丹萌团队取得植物光信号转导调控研究新进展2017.03.20
- 我室蒋争凡、苏晓东研究组连续两篇文章报道发现抗病毒天然免疫稳态调控的新机制2017.03.20
- 秦跟基课题组在“世界没有两片相同叶片”的形成机制上取得重要进展2017.03.20
- 陆剑课题组揭示果蝇RNA编辑的适应性演化2017.03.15
- 李毅课题组在昆虫共生菌帮助病毒传播方面取得最新发现2017.03.14
- 赵进东课题组在酰胺酶影响丝状蓝细菌细胞间物质交流的机制方面取得新发现2017.02.21
- 我室王忆平课题组在生物固氮研究领域再次取得突破性进展2017.02.21
- 李晴研究组在《科学》杂志发表论文揭示RPA在DNA复制偶联的核小体组装过程中的作用2017.02.13
- 我室瞿礼嘉研究组发现植物中一个全新的印记基因——女娲2017.02.13
- 李毅课题组在RNA沉默通路参与水稻抗病毒防御机制方面取得新发现2017.01.14
- 我室伊成器研究组在《Nature Methods》发表“表观转录组分析”综述2016.12.31
- 我室伊成器研究员荣获第十届药明康德生命化学研究奖2016.12.26
- 我室王忆平课题组在《核酸研究》、《自然•微生物学》发表系列论文2016.12.26
- 我室钟上威课题组《Developmental Cell》封面文章揭示出土幼苗发育调控关键机制2016.12.13
- 我室肖俊宇课题组研究揭示甘露糖激酶POMK的独特分子结构2016.12.13
- 我室魏文胜课题组报道长非编码RNA的高通量功能性筛选新方法2016.11.06
- 我室伊成器研究组揭示抗癌药物顺铂全基因组图谱2016.10.20
- 我室王忆平课题组揭示铜绿假单胞菌通过激发“呕吐”产生多重耐药的新机制2016.10.16
- 我室安成才课题组揭示植物激素脱落酸信号途径激活的新机制2016.10.16
- 我室邓兴旺/朱丹萌团队取得植物核仁小分子RNA功能研究新进展2016.10.11
- 胡适宜教授《植物结构图谱》新书发布仪式成功举行2016.09.23
- 我室李毅研究组揭示病毒蛋白通过调控生长素信号通路帮助病毒侵染的新机制2016.09.23
- 我室郑晓峰课题组揭示hCINAP蛋白调控18SrRNA剪切及肿瘤细胞生长的新机制2016.09.23
- 我室瞿礼嘉课题组和清华大学柴继杰课题组发现CLE家族小肽的识别与受体激活机理2016.09.22