徐冬一课题组揭示MRN复合物在染色体分裂中的新功能

2018108日,北京大学生命科学学院蛋白质与植物基因研究国家重点实验室徐冬一课题组与高歌、纪建国课题组,以及德州大学MD Anderson癌症中心陈俊杰课题组合作在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of AmericaPNAS)杂志,以长文形式(Direct Submission Plus)在线发表了题为“Mitosis-specific MRN complex promotes a mitotic signaling cascade to regulate spindle dynamics and chromosome segregation”的研究论文。

在绝大多数生物体中, DNA 是主要的遗传物质。DNA在外界环境或生物体内部因素的影响下会产生损伤,为了维持基因组的稳定性,真核细胞进化出了多种 DNA 损伤应答机制(DNA damage response, DDR)以应对不同类型的 DNA损伤。MRN复合体在DNA损伤应答途径中有重要作用,可以作为感受因子,信号传递因子促进DNA双链断裂(Double-Strand BreakDSB)时的同源重组修复(homologous recombinationHR

在有丝分裂期,由纺锤体来引导姐妹染色单体至两个子细胞中。高等动物细胞中纺锤体的主要元件包括微管(microtubules)、中心体(centrosome)、染色体和微管结合蛋白。正常的纺锤体组装及动态对于分裂期染色体的正常分离及维持基因组的稳定性至关重要。

该研究发现, DNA损伤应答途径中的重要因子MRNMRE11-RAD50-NBS1)复合体可与新蛋白MMAPMitosis-specific MRN associated protein)形成分裂期特异的mMRN复合体(mitosis-specific MMAP–MRN complex),并与有丝分裂的重要激酶PLK1、微管解聚酶KIF2A相互作用,且该复合体可以在分裂期的纺锤体上与KIF2A共定位。MMAP可以与MRN复合体中的MRE11直接相互作用,且对分裂期该复合体的稳定性至关重要。在分裂期,MRE11MMAP均可被 PLK1磷酸化,其磷酸化可以促进mMRN复合体的组装,从而促进PLK1KIF2A的相互作用并激活KIF2A的微管解聚酶活性。该研究进一步发现mMRN复合体参与了有丝分裂期纺锤体动态与染色体正常分离的调控。MMAPMRN的缺失会导致细胞分裂中期延长,纺锤体微管荧光强度升高且流动性变慢,纺锤体两极距离变长,染色体列队异常,与KIF2A缺失的细胞表型相似。

综上所述,本研究发现MRN 可与新蛋白MMAP形成分裂期特异的mMRN复合体并与PLK1KIF2A相互作用,该复合体可参与有丝分裂期纺锤体动态及染色体正常分离的调控,对维持基因组的稳定性至关重要。

北京大学生命科学学院博士生续然和徐毅曦为该论文的并列第一作者,徐冬一研究员和郭荣副研究员为该论文的共同通讯作者。北京大学生命科学学院高歌、纪建国课题组,以及德州大学MD Anderson癌症中心陈俊杰课题组为该项目合作者。该项研究得到了国家自然科学基金委和蛋白质与植物基因研究国家重点实验室的支持。

原文链接:http://www.pnas.org/content/early/2018/10/03/1806665115#ref-14

MMAPMRN特异地在mitosis时期形成复合物,招募PLK1KIF2A,促进纺锤体动态和染色体正常分离